【研究者专访】阿帕替尼RAIR-DTC前瞻性、多中心III期临床研究达到预设终点

  • 2022/3/5 11:33:00

甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤,90%以上为分化型甲状腺癌,主要治疗为手术、碘131治疗和促甲状腺激素(TSH)抑制治疗。流行病学数据显示,约10%~20%的患者在经过上述治疗方式后会发展为局部进展/转移性碘难治分化型甲状腺癌(RAIR-DTC)。北京协和医院林岩松教授牵头的Ahead-T302研究是一项探索阿帕替尼治疗RAIR-DTC的前瞻性、多中心III期临床研究。目前该研究已完成预设的期中分析,独立数据评审委员会认为达到了预设的研究终点,建议提前结束研究。本报特别采访了该研究PI林岩松教授,请林教授为大家阐述研究设计及其临床意义。

势单力薄,我国RAIR-DTC患者的临床治疗困境

Q1

我国甲状腺癌的流行病学特点

林岩松教授:我国甲状腺癌的发病率较高,根据2018年WHO的统计数据推测,我国甲状腺癌年发病例数约为19万~20万。由于甲状腺癌患者生存期较长,因此患病基数更大。在所有甲状腺癌患病人群中,约10%~20%的患者经过传统的一线治疗,包括手术、碘131治疗以及TSH抑制治疗后,疾病仍然会发生进展,出现局部复发或远处转移,临床称之为RAIR-DTC。

因缺乏有效的治疗手段,RAIR-DTC患者的生存状况不容乐观,总体约2.5~3.5年会出现疾病进展,而发展为晚期甲状腺癌后,其10年生存率不足10%。因此,RAIR-DTC患者的治疗已成为临床诊治的难点及热点。

Q2

近年来局部进展/转移性RAIR-DTC的研究进展

林岩松教授:回顾局部进展/转移性RAIR-DTC的治疗,在2009年前,RAIR-DTC的治疗手段非常有限,国际指南仅推荐多柔比星单药化疗,但细胞毒性药物的副反应较大,且有效率较低,约为20%。若患者在多柔比星化疗后再次疾病进展,后续只能选择姑息性对症治疗。

随着分子生物学的进展,在深入了解甲状腺癌的分子机制后,甲状腺癌的治疗开启了靶向时代。协和医院参与了索拉非尼的Ⅲ期DECISION多中心临床试验,受试甲状腺癌患者在2010~2013年接受靶向药物治疗后,无进展生存期显著延长,靶向治疗为患者带来了希望,也鼓舞了临床医生。但在2013年该临床试验结束后,我国并没有相关适应症的同类药物上市,患者的治疗依然陷入僵局。基于DECISION和SELECT临床试验数据,美国食品药物管理局(FDA)批准了索拉非尼和仑伐替尼治疗RAIR-DTC的适应症。随着索拉非尼在我国获批上市并纳入医保,索拉非尼成为我国RAIR-DTC患者唯一可及的靶向药物。

大胆假设,谨慎探索,II期临床试验夯实基础

Q3

开展Ahead-T302研究的初衷

林岩松教授:由江苏恒瑞医药研发生产的阿帕替尼在2014年获批用于胃癌的治疗,其卓越的疗效使人印象深刻。基于临床治疗的迫切需求,及国内缺乏RAIR-DTC靶向治疗的背景下,我们的研究团队在2016年大胆假设,谨慎探索,开展了阿帕替尼治疗RAIR-DTC患者的II期临床研究。

这项单臂临床试验纳入了20例局部进展/转移性RAIR-DTC患者,每28天为一个周期,接受阿帕替尼750 mg或500 mg的治疗。团队观察了阿帕替尼2个周期的快速疗效,发现总体反应率为80%,中位缓解时间为1.8个月,即患者在接受短时间的阿帕替尼治疗后即可快速出现治疗反应,且副反应可耐受。这一显著的疗效坚定了研究者的信心,从而开启了阿帕替尼在局部进展/转移性RAIR-DTC治疗的中国探索之路。

同时,1.8个月的中位缓解时间为临床医生提供了诸多启示。外科医生是否可尝试使用阿帕替尼达到术前减瘤的目的?目前,上海交通大学医学院附属仁济医院的王卓颖教授已牵头开展了相关临床研究。随着对其长期疗效的观察,更多研究数据将会陆续发表在国际期刊杂志,同时,II期研究的长期疗效研究结果也在2019年美国甲状腺协会年会(ATA)上以口头报告的形式,得以向国际同行分享。

从短程疗效到长期获益,III期研究结果振奋人心

Q4

III期Ahead-T302研究的设计及感悟心得

林岩松教授:Ahead-T302 III期研究的设计类似于索拉非尼的DECISION和仑伐替尼的SELECT研究,研究设计之初,我国尚缺乏局部进展/转移性RAIR-DTC领域的获批药物,因此对照组设定为安慰剂组。

本项全国多中心临床研究主要有以下四方面特点:首先,严格设定患者纳入标准。甲状腺癌患者总体预后较好,为避免对患者的过度治疗,本研究限定了纳入标准为12个月内出现疾病进展的患者。同时为保证患者入组标准的一致性,我秉承北京协和医院严谨的科研态度,审核了全国所有入组患者的基线资料、疾病进展情况及TSH抑制水平等,从而保证了全国30余家共同参与单位的临床研究入组标准的一致性。

其次,人性化研究设计。当安慰剂组患者在试验过程中出现疾病进展,可交叉至治疗组继续治疗,避免患者陷入疾病进展后无药可医的困境。

再次,团队通过微信群实时管理入组患者。受试患者每日在微信群报告自身状态,从而方便医生更好地监测药物不良反应,保证药物治疗的依从性。

最后,研究的连续性和一致性。从II期临床试验开始,到目前的长期疗效的观察评估、影像学评估、精细化分析,我们团队已先后发表了4篇SCI文章,这不断地论证了阿帕替尼在局部进展/转移性RAIR-DTC患者中的持续疗效。由于本项III期临床研究在期中分析时达到了预设终点,为了让更多RAIR-DTC患者更快地得到阿帕替尼治疗,团队决定提前结束临床实验,仍为入组受试者提供阿帕替尼药物治疗。目前正在进行相关研究数据的整理分析,期待能在今年的欧洲肿瘤内科协会(EO)年会上与国际同行分享研究成果。

近年来,阿帕替尼在局部进展/转移性RAIR-DTC领域的探索备受期待,我们希望此次研究结果的发布能为Ahead-T302研究交付一份完美答卷,也为我国RAIR-DTC患者带来可及性高、疗效卓越的靶向治疗方案。

我谨代表Ahead-T302研究团队感谢所有患者及患者家属对本研究的支持,感谢全国各分中心研究者的共同付出,感谢项目运营组的沟通协调,成绩的取得离不开每一位参与者的努力,再次感谢大家!

采访最后,林教授分享了整个临床研究过程中印象最深的两例患者。

其中之一为II期临床试验中治疗时间最长的患者,目前该患者已完成了52个周期(一周期为28天)的阿帕替尼治疗,疗效评估为部分缓解(PR)。

另一例老年患者,阿帕替尼使其重获新生,携药和家人一起赴内蒙旅行。该患者从无药可医,到现在长期获益,阿帕替尼靶向治疗不仅有效地控制了病情,改善了预后,更是保证了患者的生活质量,使其能安享晚年。

这些个例也反映了阿帕替尼显著的临床疗效,给患者和临床医务工作者带来了惊喜。期待Ahead-T302研究结果的发布,能为更多患者带来临床获益。

编辑整理 | 中国医学论坛报 云泊

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